Formado por montañas, laderas y planicies, el Valle del Cusco es producto de un levantamiento tectónico característico de la región de los Andes. Posteriormente se convierte en el lecho de un enorme lago glacial que al desaguar dejó un suelo muy fértil. Distintas culturas se asentaron en el valle, los Markavalli, Chanapata, Alcavisas, Wallas, Sawasiras y los Killke. Estas culturas organizaron una mediana estructura social basada en principios de solidaridad a través del trabajo compartido conocido como el Ayni. Debido a la importancia que obtuvo el valle, los Wari construyeron una enorme ciudad 30 km. al este, conocida como Pikillacta.

Según la leyenda, Manco Cápac y Mama Ocllo emergieron del Lago Titicaca por orden de su padre, el Dios Sol, en busca de la tierra en donde fundarían una gran civilización. Como un signo de fertilidad, la tierra prometida sería el lugar en donde se hundiría la barreta de oro que les entregó el Dios Sol. Dicha barreta se hundió en el cerro Huanakaure, en el valle del Cusco, y es allí donde se establecieron compartiendo y enseñando su cultura y tradiciones a los demás pueblos.

Hijo del Inca Wiracocha, Pachacútec fue el noveno gobernante del Incanato y quien lo transformó de un pequeño curacazgo a un gran imperio, el tahuantinsuyo. De jóven, dirigió la defensa militar ante la invasión de los Chancas mientras su padre y los demás nobles huían. Su victoria sobre los Chancas hizo que fuera reconocido como Inca alrededor de 1438. Fue un excelente estadista, administrador, filósofo y caudillo guerreo. Conquistó distintas etnias y estados destacando sobretodo la conquista del Collao (parte occidental de Bolivia, y parte norte de Chile y Argentina). 

 

Después de dividir el imperio en cuatro suyos (antisuyo, Contisuyo, Chinchaysuyo y Collasuyo) encargó las expediciones conquistadoras a su hijo Túpac Yupanqui, quien, entre otras conquista, derrotó al poderoso señorío Chimú. Pachacútec regresó a Cusco e inició la remodelación de la capital inca.

Su primera gran obra arquitectónica fue la reedificación del "Templo del Sol" que de ser una pequeña edificación humilde se transformó en un majestuoso templo lleno de riquezas por lo que pasó a llamarse Coricancha ("Templo de oro"). Asimismo, muchos historiadores le atribuyen la planificación y construcción del templo de Sacsayhuaman y de la ciudadela de Machu Picchu.

En 1533  y después de tomar como rehén al inca Atahualpa en Cajamarca, los conquistadores españoles comandados por Francisco Pizarro invadieron Cusco. Los europeos quedaron fascinados por tanta riqueza y en su afán de poder destruyeron las construcciones incas. Asimismo edificaron iglesias y conventos sobre los principales templos incas.

Durante los primeros años de la Colonia, parte de la nobleza del imperio inca hizo varios intentos de regresar al poder. En 1536 Manco Inca inició una rebelión que duró 36 años y en 1572 Túpac amaru I fue arrestado y decapitado en la Plaza de Armas de Cusco.

Al mismo tiempo Cusco se convertía en uno de los centros comerciales y culturales más importantes del Virreynato debido a que se encontraba en el centro de la ruta Lima-Buenos Aires.

En 1650 se produjo un fuerte terremoto que destruyó gran parte de las edificacions coloniales. Los trabajos de reconstrucción posibilitaron el surgimiento de una exquisita expresión artística en Cusco, tanto en el ámbito de la arquitectura como en la pintura y la talla de madera.

En 1780 Túpac Amaru II (José Gabriel Condorcanqui) dirigió una sangrienta revolución hasta que algunos meses después fue capturado y ejecutado junto a toda su familia en la Plaza de Armas de Cusco.

En 1814, el gobernador del pueblo de Chincheros, Mateo Pumacahua inició una nueva rebelión la que fue sofocada al año siguiente.

Después de la la independencia del Perú en 1821, el libertador Don José de San Martín creó el departamento de Cusco en 1822. La ciudad de Cusco fue nombrada capital del departamento y se erigió como una de las ciudades más importantes del sur este andino. A partir del siglo XX se inicia en Cusco un importante desarrollo urbano extendiéndose hasta los distritos de Wanchaq y Santiago.

En 1911, parte desde Cusco la expedición de Hiram Bingham hacia las ruinas de Machu Picchu.